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揭示調(diào)控細(xì)菌耐藥和復(fù)蘇的關(guān)鍵分子機(jī)制

閱讀次數(shù)：1036 發(fā)布時(shí)間：2018/11/29 11:14:10

    研究人員通過綜合應(yīng)用單細(xì)胞活體熒光成像技術(shù)和高通量質(zhì)譜鑒定手段，發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)沉淀聚合體的形成和解聚在調(diào)控細(xì)菌耐藥和復(fù)蘇過程中的關(guān)鍵作用，并進(jìn)一步揭示細(xì)菌細(xì)胞的關(guān)鍵生理指標(biāo)-ATP濃度的動(dòng)態(tài)變化是促使蛋白質(zhì)沉淀聚合體產(chǎn)生的分子機(jī)制。

    2018年11月21日，著名學(xué)術(shù)期刊Cell子刊Molecular Cell以長文在線發(fā)表了北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心(BIOPIC)白凡研究組關(guān)于細(xì)菌耐藥機(jī)制的重要研究成果。在題為“ATP-dependent dynamic protein aggregation regulates bacterial dormancy depth critical for antibiotic tolerance” 的研究論文中，研究人員通過綜合應(yīng)用單細(xì)胞活體熒光成像技術(shù)和高通量質(zhì)譜鑒定手段，發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)沉淀聚合體的形成和解聚在調(diào)控細(xì)菌耐藥和復(fù)蘇過程中的關(guān)鍵作用，并進(jìn)一步揭示細(xì)菌細(xì)胞的關(guān)鍵生理指標(biāo)-ATP濃度的動(dòng)態(tài)變化是促使蛋白質(zhì)沉淀聚合體產(chǎn)生的分子機(jī)制。

    細(xì)菌內(nèi)ATP濃度的動(dòng)態(tài)變化促使蛋白質(zhì)沉淀聚合體的形成和解聚，調(diào)控細(xì)菌的休眠深度，幫助細(xì)菌耐藥及復(fù)蘇

     細(xì)菌的耐藥性是一種現(xiàn)象，具有同樣基因組的細(xì)菌群體通過異質(zhì)性的基因表達(dá)產(chǎn)生了一個(gè)細(xì)胞亞群，稱為持留菌(persister)，它們能耐受抗生素治療。持留菌形成的機(jī)制一直是細(xì)菌學(xué)研究中的熱點(diǎn)。之前，持留菌的形成一直歸因于細(xì)胞的休眠狀態(tài)和生長停滯。在這些生理情況下，盡管抗生素結(jié)合到了其作用靶點(diǎn)，但由于細(xì)胞的代謝緩慢，抗生素?zé)o法對(duì)細(xì)菌造成傷害。在*新的研究中，研究人員通過在顯微鏡下對(duì)耐藥細(xì)菌在撤除抗生素后復(fù)蘇生長過程的單細(xì)胞觀測(cè)，發(fā)現(xiàn)每個(gè)持留菌表現(xiàn)出不同的休眠深度(dormancy depth)，從而調(diào)控持留菌復(fù)蘇生長所需時(shí)間的快慢。


通過進(jìn)一步的單細(xì)胞實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察，研究人員意外地發(fā)現(xiàn)伴隨著細(xì)菌休眠深度的加深，細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)會(huì)出現(xiàn)明顯的“小黑點(diǎn)”。通過蛋白熒光標(biāo)記和高通量質(zhì)譜鑒定，這些小黑點(diǎn)被證明是大量蛋白質(zhì)沉淀產(chǎn)生的聚合體(aggresome)。沉淀聚合體的形成，導(dǎo)致細(xì)菌進(jìn)入深度休眠狀態(tài)；而當(dāng)細(xì)菌需要復(fù)蘇生長時(shí)，沉淀聚合體需要首先解聚，恢復(fù)細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)平衡分布。

之后，研究人員通過大量的單細(xì)胞實(shí)時(shí)熒光成像和分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，深入揭示細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)ATP的耗竭，是導(dǎo)致蛋白質(zhì)沉淀聚合體產(chǎn)生的分子機(jī)制。而當(dāng)ATP得到補(bǔ)充，細(xì)菌準(zhǔn)備復(fù)蘇生長時(shí)，還需要兩個(gè)重要的蛋白DnaK和ClpB協(xié)助沉淀聚合體的解聚。這項(xiàng)工作系統(tǒng)地闡明了耐藥細(xì)菌進(jìn)入不同休眠深度的表型差異和分子機(jī)制，首次揭示了決定細(xì)菌復(fù)蘇生長所需時(shí)間快慢的關(guān)鍵生物學(xué)過程，并為消除細(xì)菌耐藥提供了新的思路和藥物靶標(biāo)。

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